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Etude du cycle cellulaire du pneumocoque : vers de nouvelles cibles thérapeutiques

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le 26 juin 2015 /

Christophe Grangeasse, responsable de l’équipe « Bactéries pathogènes et phosphorylation des protéines » nous raconte sa dernière découverte dans la division cellulaire bactérienne et remet en question le dogme établi…

Votre équipe qui a été pionnière dans l’étude de la phosphorylation des protéines chez les bactéries, a récemment été récompensée par l’Académie des sciences¹. Quelle est donc cette « grande avancée en biologie » pour laquelle vous avez été primé avec votre étudiante Aurore Fleurie ?

Nos projets de recherche sont centrés sur l’étude des modifications post-traductionnelles des protéines bactériennes et plus particulièrement la phosphorylation. L’existence de cette modification chez les bactéries a été longtemps un sujet de controverse et ce n’est qu’au début des années 2000 que l’existence de serine/threonine-kinases et de tyrosine-kinases a été clairement reconnue chez ces microorganismes. Nous avons notamment été les premiers à caractériser biochimiquement et génétiquement une activité tyrosine-kinase dans une bactérie. Plus récemment, l’analyse de phosphoprotéomes bactériens a montré que de nombreuses protéines sont phosphorylées sur la serine/threonine et tyrosine confirmant que ces modifications sont centrales dans la régulation de la physiologie bactérienne. C’est en voulant caractériser la fonction d’une protéine phosphorylée de fonction inconnue que nous avons mis en évidence ce processus indispensable de la division cellulaire chez le pneumocoque et vraisemblablement chez de nombreuses autres bactéries.

En quoi ce système de régulation est-il original ?


La protéine identifiée, que nous avons appelée MapZ, se comporte comme une véritable balise moléculaire qui indique le centre de la cellule à la machinerie de division. Il s’agit donc d’un système de régulation positif. Ce processus est complétement inédit dans le sens ou les systèmes précédemment identifiés chez des bactéries modèles comme Bacillus subtilis et Escherichia coli agissent négativement en empêchant la machinerie de division de se positionner aux extrémités de la bactérie et en favorisant ainsi son positionnement au centre de la cellule.
Il faut savoir que la division cellulaire bactérienne se fait en deux grandes étapes : l’élongation et la constriction de la cellule. Pendant la phase d’élongation, la bactérie produit du peptidoglycane, le composant majeur de la paroi qui confère la forme définitive à la cellule. Ce peptidoglycane va pousser MapZ vers le centre des deux cellules filles. MapZ va donc marquer de manière permanente le milieu de la cellule. A partir d’une certaine taille, le peptidoglycane ne va plus être utilisé pour allonger la cellule mère mais pour permettre la séparation des deux cellules filles. Nous avons montré que cette phase de constriction est également contrôlée par la phosphorylation de MapZ par la serine/thréonine kinase membranaire StkP.

Ce mécanisme d’identification du site de division bactérien est-il conservé ?

Le gène codant pour MapZ est présent dans plusieurs phyla bactériens. Une analyse exhaustive des génomes bactériens nous a permis de le détecter chez les entérocoques, streptocoques et lactocoques. Il n’est pas présent chez les bactéries à Gram négatifs. Ceci illustre la diversité des mécanismes de division cellulaire bactérienne. Chaque bactérie est donc un microorganisme à part entière et chaque espèce développe des processus qui lui sont propres et pas forcément généralisables.

Vos travaux ont fait l’objet d’une publication dans la prestigieuse revue Nature² et ont eu un grand écho dans la communauté scientifique… Quelles en sont les applications potentielles ?

La résistance du pneumocoque aux antibiotiques est notamment liée à sa capacité à produire des mutations au niveau des enzymes impliquées dans la synthèse de la paroi. Ces mutations rendent le pneumocoque insensible à de nombreux antibiotiques actuellement utilisés. Au niveau de la prévention, c’est le même constat. Plus de cent sérotypes du pneumocoque existent alors que les vaccins n’en ciblent qu’une vingtaine. Il y a donc un risque de voir des sérotypes nouveaux, non ciblés par les vaccins, émerger et induire des infections. A ce jour, le pneumocoque est toujours responsable de plus d’un million et demi de morts par an dans le monde, principalement chez les enfants et les personnes âgées. Il y a donc un besoin urgent de trouver de nouveaux moyens de lutte contre les infections liées à cette bactérie.
Dans ce contexte, les protéines impliquées dans les mécanismes de la division cellulaire représentent un réservoir très intéressant de cibles thérapeutiques pour lutter contre les infections bactériennes. En effet c’est un processus indispensable qui n’est pourtant encore pas exploité aujourd’hui. En bloquant la division cellulaire, on aura alors un nouveau moyen de traitement des infections liées au pneumocoque et potentiellement à d’autres bactéries pathogènes. De plus, vue la diversité des mécanismes, on peut envisager que ces futures molécules permettront de lutter sélectivement contre certaines espèces en ménageant d’autres espèces profitables pour la santé.
De la même manière, une autre approche intéressante consiste à cibler la synthèse de la capsule polysaccharidique du pneumocoque. Ces composés définissent le sérotype d’une souche et sont également le principal facteur de virulence du pneumocoque. Cette synthèse de capsule est également contrôlée par phosphorylation par une autre protéine-kinase qui est également étudiée au laboratoire. Cette protéine-kinase phosphoryle ses cibles au niveau de la tyrosine et est également conservée dans la plupart des phyla bactériens. Cet axe est notamment étudié au laboratoire depuis de nombreuses années chez d’autres bactéries modèles comme Staphylococcus aureus et nous avons déjà déposé un brevet³ sur cela.
L’étude de la régulation par phosphorylation de la division cellulaire et de la synthèse de la capsule polysaccharidique chez le pneumocoque sont donc devenues les deux thématiques de recherche principales de mon équipe.

Vous avez bénéficié avec Céline Brochier du financement par ECOFECT des gratifications d’un stage de Master 2 cette année. Votre étudiant, Pierre Garcia a d’ailleurs présenté ses premiers résultats lors de la journée ECOFECT. Comment envisagez-vous l’avenir ?

Pierre travaille également sur la division cellulaire du pneumocoque mais en utilisant une approche novatrice et interdisciplinaire alliant phylogénomique et biologie cellulaire. Grâce aux données expérimentales que nous avons obtenues, l’idée de ce projet est de reconstruire l’histoire des gènes de la division cellulaire bactérienne et d’étudier leur environnement génétique pour identifier de nouveaux acteurs de la division, construire un modèle intégré et tester la portée de ce modèle chez d’autres bactéries. Les résultats de Pierre sont très prometteurs et il a déjà identifié un nouveau gène impliqué dans la morphogenèse du pneumocoque. Ses travaux ont débouché sur un projet de thèse et Pierre candidate auprès de l’EDISS pour une bourse doctorale. En parallèle, nous allons avec Céline demander un financement à ECOFECT via l’appel à projets au fil de l’eau. Nous envisageons donc le recrutement de deux doctorants complémentaires sur ce projet et partageant leur temps de travail entre nos deux laboratoires.

Qu’est-ce que le LabEx vous apporte d’autre ?

Grâce à ECOFECT, j’ai pu rencontrer des personnes que je ne connaissais pas. Notamment c’est au cours des rencontres organisées, que j’ai eu l’occasion de discuter avec Céline et de poser les bases du projet que nous développons actuellement ensemble. Les thématiques du LabEx correspondent bien à nos axes de développement. Le groupe de travail sur l’antibio-résistance qui est en train de se constituer m’intéresse particulièrement et je pense que ce sera le lieu idéal pour créer de nouvelles interactions avec d’autres groupes du LabEx.

Qu’est-ce qui vous anime dans votre métier de chercheur ?

J’ai toujours été un expérimentateur dans l’âme mais honnêtement je ne me destinais pas spécialement au métier de chercheur. Cela s’est construit petit à petit au fil de mes études. Aujourd’hui mon métier me passionne. Même si je ne manipule (presque) plus faute de temps, ce qui me manque un peu, je consacre l’essentiel de mon travail à la recherche de financements, la communication de nos résultats lors de congrès et par la rédaction d’articles, le management de la recherche et la mise en place de nouveaux projets. Heureusement, j’ai la chance d’être entouré dans l’équipe de collègues formidables et notamment de super doctorants qui sont également passionnés par les thématiques que nous développons. Le métier de chercheur évolue avec la carrière et c’est aussi super excitant ! Ainsi, je participe à différent comités d’évaluation de l’activité de laboratoires, de projets de recherche ou encore de l’activité de doctorants. Je participe également à des comités d’organisation ou scientifique de congrès comme celui que nous avons monté l’an dernier en Allemagne sur les modifications post-traductionnelles des bactéries. Un deuxième colloque sur cette thématique qui est en plein essor devrait avoir lieu en septembre-octobre 2016 à Lyon.

Le rendez-vous est pris…

 
1 : Les grandes avancées françaises en biologie présentées par leurs auteurs – Académie des sciences – mardi 26 mai 2015, Aurore Fleurie et son directeur de Recherche Christophe Grangeasse  (Bases moléculaires et structurales des systèmes infectieux, CNRS UMR5086, Université de Lyon 1, 69007 LYON), « Division de la cellule bactérienne : au commencement était une balise moléculaire... ».
2 : Fleurie A*, Lesterlin C*, Manuse S*, Zhao C, Cluzel C, Lavergne JP, Franz-Wachtel M, Macek B, Combet C, Kuru E, VanNieuwenhze MS, Brun YV, Sherratt D, Grangeasse C (2014). MapZ marks the division sites and positions FtsZ rings in Streptococcus pneumoniae Nature, 516:259-62
* co-premiers auteurs
3 : Grangeasse C, Nessler S, Morera S, Meyer P, Cozzone AJ, Terreux R. “Inhibitors of bacterial tyrosine kinase and uses thereof”, WO 2009/133209-A1, publié le 05/11/09.


A propos de l’équipe de Christophe Grangeasse : http://perso.ibcp.fr/christophe.grangeasse/

Contacts : Christophe Grangeasse, christophe.grangeasse@ibcp.fr  et Laurence Naiglin, laurence.naiglin@univ-lyon1.fr , Tel. 04 72 43 18 05


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