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Laboratoire P4 Jean Mérieux : les bactéries et les chauves-souris au programme de son extension

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le 1 décembre 2015 /

Le 11 mai dernier l’extension du laboratoire P4 Jean Mérieux de Lyon était inaugurée par le Premier Ministre Manuel Valls. Hervé Raoul, désormais directeur du plus grand laboratoire européen de haute sécurité biologique nous apporte des précisions sur les activités de cet équipement exceptionnel que plusieurs équipes d’ECOFECT utilisent régulièrement.

ECOFECT : Pouvez-vous nous décrire brièvement l’historique du laboratoire P4 de Lyon ?

Hervé RAOUL : Au milieu des années 90, Charles Mérieux souhaitait construire un laboratoire de type P4 pour venir en aide aux pays en voie de développement chez qui émergent des microorganismes hautement pathogènes mais aussi équiper les pays du Nord qui pourraient être confrontés un jour à ce type d’agents.
La construction du laboratoire P4 a donc été financée par la fondation Mérieux. Le laboratoire a été inauguré en 1999 par le président Jacques Chirac. La fondation Mérieux a financé les cinq premières années d’activité puis a cédé la gestion à l’état français. En 2003, l’Inserm a été désigné comme l’exploitant légitime de la structure. A partir de 2004, l’Inserm a pris en charge la gestion du laboratoire et a alors décidé de l’ouvrir au niveau national et international, aux secteurs public et privé.

Quelles sont les missions du P4 et combien de personnes y travaillent ?

L’Inserm a mis en place une équipe de vingt personnes permanentes hautement qualifiées qui sont chargées de faire fonctionner le laboratoire au quotidien.
Les missions du P4 sont clairement définies mais pour aller au plus simple, ce laboratoire est voué à ne pas faire de science pour son propre compte. Les activités de recherche se divisent en deux pôles, la culture cellulaire et l’expérimentation animale. D’autres personnels s’occupent de la biosécurité, de la qualité et du pôle de formation.
Le laboratoire est ouvert à toute la communauté scientifique qui en aurait besoin. Les expérimentations sont faites sur place par les demandeurs ou par l’équipe permanente du laboratoire sur le mode collaboratif. L’assistance proposée va du conseil scientifique jusqu’au montage et à la mise en œuvre de projets.

Combien existe-t-il de P4 en France et en Europe ?

Il n’existe qu’un seul P4 civil en France. L’armée s’est dotée d’une infrastructure de ce niveau de confinement, il y a un an et demi dans le département de l’Essonne.
En Europe, il existe six autres P4 fonctionnels : deux en Allemagne, un en Italie, un en Angleterre, un en Suède et un en Hongrie. Deux laboratoires P4 supplémentaires sont en projet en Allemagne dont un dans le domaine vétérinaire.

Et dans le monde ?

Quelques dizaines de chercheurs travaillent sur les agents de classe 4 dans le monde. On compte au total une vingtaine de laboratoires P4 dont six aux USA.

En quoi le P4 de Lyon se différencie-t-il des autres ?

Le P4 de Lyon est le plus grand en Europe en termes de capacité pour l’expérimentation animale qui va du petit rongeur jusqu’au primate non humain.
Il est le seul au monde à offrir l’accès à des équipes extérieures à l’entité.
Quelles en sont les conditions d’accès pour les personnels des équipes extérieures?
En dehors d’avoir un projet de recherche, les chercheurs, ingénieurs ou techniciens doivent suivre une formation de trois semaines à plein temps suivie d’une évaluation. Un suivi annuel est effectué avec un système de réévaluation.
L’expérimentation animale réclame une formation beaucoup plus longue et une grande expertise. C’est pourquoi elle est faite par les personnels permanents du laboratoire.

Comment sélectionnez-vous les projets ?

Nous avons mis en place depuis 2004, un conseil scientifique international indépendant qui évalue les projets que nous recevons et nous aide à prioriser les demandes d’accès. Ce conseil se réunit une fois par an. La mise en place de ce système a eu un impact scientifique important.
La plupart des projets que nous recevons sont déjà financés et ont donc été préalablement évalués. Les quelques projets que nous avons été amenés à refuser n’avaient pas de financement ou n’étaient pas réalisables dans notre structure pour des raisons techniques.

Quelle proportion les équipes lyonnaises représentent-elles dans l’utilisation du P4 ?

Hors épidémie d’Ebola, nous avons une dizaine d’équipes qui utilise le laboratoire. Elles proviennent d’Europe (France, Allemagne, Angleterre, Suède), du Japon, de la Chine et du Canada.
Au niveau local, nous travaillons essentiellement avec quatre équipes ECOFECT issues du Centre International de Recherche en Infectiologie, dont les plus importantes sont celles dirigées par Branka Horvat, Sylvain Baize et Glaucia Baccala. Nous travaillons également beaucoup depuis deux ans avec l’équipe de Vincent Lotteau et avons travaillé avec l’équipe de Bruno Lina au moment de la grippe aviaire pour laquelle nous avons développé un nouveau modèle animal, le furet. Au niveau Lyonnais, le service de santé des armées et la société Fab’entech font aussi partie de nos collaborateurs.
Les équipes lyonnaises représentent un peu moins de la moitié des équipes avec lesquelles nous travaillons.
Il n’y a pas de préférence locale ou nationale. Nous sommes indépendants et seul l’intérêt et le niveau scientifique priment.

Le P4 est associé au Centre National de Référence (CNR) des fièvres hémorragiques virales qui a établi le diagnostic d’Ebola en mars 2014 au début de l’épidémie en Afrique de l’ouest. Quelles ont été les conséquences d’une telle épidémie sur votre activité ?

Avec l’épidémie d’Ebola, les activités de diagnostic sont montées en flèche. Elles concernaient les cas de suspicion sur notre territoire et des prélèvements venus des pays limitrophes de la Guinée, la Sierra Leone et le Liberia. Les équipes de jour et de nuit du P4 et du CNR se sont relayées.
Le 20 mars 2014, nous avons établi le diagnostic d’Ebola dans notre laboratoire à Lyon. Le 24 mars 2014, nous envoyions les premiers personnels en Guinée à Guéckédou dans le Centre de Traitement d’Ebola mis en place par Médecins Sans Frontières. Ce centre s’appuyait sur le projet « European Mobile laboratory » dont notre P4 est le partenaire français. Ce projet européen a pour objectif de déployer des laboratoires de diagnostic d’agents pathogènes de classe 4 dans des zones hostiles. Il fait appel à des personnels européens formés aux épidémies telles que celles liées à Ebola.
Nous avons été sollicités avec la Fondation Mérieux et l’Institut Pasteur, pour proposer à la commission européenne un projet de laboratoire mobile moins projetable mais qui offre plus de capacités analytiques, une meilleure sécurité, ergonomie et résistance aux conditions climatiques. Il s’agit du « EU West African Mobile Laboratory ».
A l’été 2014, une coordination nationale sous la houlette d’Aviesan a été mise en place pour lancer des programmes de recherche pour répondre à l’urgence. On a ainsi dû faire face à un certain nombre de projets.
Un Appel d’Offres européen spécifique et rapide a également été lancé. Le P4 a participé à plusieurs projets dont le projet REACTION ! que je coordonne.
Nous avons également conduit des tests précliniques visant à tester l’efficacité de molécules antivirales ainsi que des candidats vaccins contre Ebola en collaboration avec des sociétés privées. Il y a eu ensuite les projets ANR spécifiques, etc.
Malgré cette forte activité concentrée sur Ebola, les autres programmes de recherche ont continué. Nous avons maintenu un niveau de base. C’est surtout l’expérimentation animale qui a été impactée puisque beaucoup de projets faisaient appel au modèle primate non humain.
Ebola va bien occuper le P4 pour les deux ans à venir.

ECOFECT s’intéresse tout particulièrement à l’éco-épidémiologie des maladies infectieuses chez les chauves-souris avec notamment la mise en place d’un groupe de travail et le financement d’un premier projet BAT-NIPATH sur le virus Nipah. Envisagez-vous de l’expérimentation animale chez ces animaux dans votre laboratoire ? Est-ce que cela se fait par ailleurs ?


Nous nous adaptons aux projets que nous recevons. Nous avons par exemple mis en place le modèle animal du furet lors de la grippe aviaire. Nous adaptons aussi des modèles murins à différents virus.
La chauve-souris est dans notre viseur. Nous menons depuis un an et demi un travail exploratoire sur cet animal. Une première formation a été suivie aux USA par des membres de notre personnel. Nous entretenons des liens forts avec l’Australie qui a une volière de chauves-souris dans un P4. Nous avons des pistes avec l’Allemagne. Il existe des modèles établis et des unités de recherche hors P4 qui ont l’habitude de travailler avec ces animaux.
Le développement de cette activité est en cours.

Sinon, avez-vous d’autres projets d’extension de vos activités qui pourraient intéresser notre communauté, comme les tuberculoses multi-résistantes ? Ces bactéries sont-elles considérées de classe 4 ?

Seuls les virus hautement pathogènes sont actuellement classés dans le groupe 4 des agents biologiques. Il n’y a pas de laboratoire P4 bactériologique dans le monde. Or, il y a une demande de la part des laboratoires cliniques qui détiennent des échantillons de patients atteints de tuberculose multi-résistante.
C’est l’une des raisons de l’extension du P4 actuel à Lyon. Cette extension permettra de répondre à la demande de la communauté scientifique et certaines zones seront dédiées au diagnostic. Dans la partie dédiée aux activités de recherche, il y aura une zone comprenant de la culture cellulaire et de l’expérimentation animale consacrée à la bactériologie et notamment à la tuberculose multi-résistante.
Le laboratoire sera donc divisé en deux parties : une zone dédiée au diagnostic et à la gestion des collections et une zone dédiée à la recherche.
Lyon sera doté de l’un des premiers laboratoires P4 au monde proposant de la bactériologie. Les américains envisagent également ce type de développement.

Quel est le calendrier de mise en route de ce deuxième P4 ?

Son ouverture est prévue pour la conduite des premières expérimentations à blanc en janvier 2016.
La culture cellulaire sera opérationnelle à l’été 2016 et l’expérimentation animale fin 2016.
Nous prévoyons le déploiement des activités de bactériologie début 2017.

Depuis combien de temps dirigez-vous le P4 de Lyon ?

Cela fait une dizaine d’années. Avec le deuxième P4, on prévoit un doublement de nos activités. C’est sûr, on va être bien occupé dans les années à venir.

Encore de nombreux challenges à relever et de belles perspectives de recherche pour les équipes d’ECOFECT…
 
A propos du P4 Jean Mérieux : http://www.p4-jean-merieux.inserm.fr/

Contacts
: Hervé Raoul, herve.raoul@inserm.fr et Laurence Naiglin, laurence.naiglin@univ-lyon1.fr, Tel. 04 72 43 18 05


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