GrASP

Les virus se reproduisent dans les cellules hôtes et interagissent avec de multiples protéines hôtes, également appelées protéines d'interaction virale. Ces protéines d'interaction virale appartiennent à deux catégories: (i) les co-facteurs cellulaires, que les virus utilisent pour compléter leur cycle de réplication, et (ii) les protéines antivirales des cellules immunitaires, qui reconnaissent directement le virus et / ou sont contrecarrées par le pathogène. Par conséquent, les protéines hôte et les virus pathogènes sont engagés dans un conflit génétique qui suit le modèle de Red Queen. En particulier, sur le site d’interaction virus- protéines hôte, les gènes hôtes évoluent très rapidement et les signatures de sélection épisodique positive sont abandonnées au cours de l’évolution. Ces épisodes sont liés à une adaptation physico-chimique des sites de protéines virales correspondants.
Dans le projet GrASP, nous proposons d'utiliser ce schéma évolutif particulier pour identifier, parmi les centaines de gènes stimulés par l'interféron (ISGs), ceux qui, dans la nature, sont en contact direct avec un virus pathogène et / ou des effecteurs antiviraux puissants.
Nous allons développer une nouvelle approche pour détecter la sélection positive spécifique du site, et qui considère explicitement les propriétés physico-chimiques des acides aminés. Dans cette approche de modélisation classique basée sur un modèle de codon donné, nous ajouterons deux autres méthodes robustes, la cartographie stochastique et l'analyse multivariée. Cela nous permettra de mieux détecter une évolution rapide impliquant des changements importants dans les sites d'interaction et peut donc être plus représentative de la bataille entre deux protéines antagonistes interagissant directement.
A partir d'une courte liste d'ISG qui visent le VIH in vitro, nous découvrirons ceux qui sont des «gènes antiviraux» pertinents pour les primates. Pour ce faire, nous utiliserons le modèle développé dans le projet ainsi que d'autres méthodes basées sur l'évolution en les combinant avec des analyses fonctionnelles des interactions virus-hôte (nous évaluerons notamment la capacité de la protéine hôte à restreindre la réplication du virus). Pour les protéines qui ont un phénotype anti-rétroviral identifié, nous utiliserons les informations fournies par l'approche évolutionniste pour disséquer l'exacte interface virus-hôte et le mécanisme antiviral. Enfin, nous essayerons d’identifier parmi les centaines d'ISG lesquels codent pour les effecteurs viraux directs et les protéines interagissant avec les virus.

Co-porteurs : Lucie Etienne, équipe "Interactions hôte-pathogène pendant l'infection lentivirale" du CIRI et Laurent Guéguen, équipe "Bio-informatique, Phylogénie et Génomique Evolutive" du LBBE.
Collaborateurs: Julien Dutheil du Max Planck Institute de Biologie Évolutive de Plön en Allemagne.
Durée du projet : 3 ans
Financement : bourse de doctorant et d'ingénieur, et coûts de fonctionnement
Doctorante: Léa Picard
Ingénieur: François Gindraud